空のハードゼラチンカプセルシェルの架橋が溶解に与える影響

カプセルは製造工程が簡単で飲みやすいため、製薬業界で広く使用されています。しかし、アルデヒドが存在したり、高温、高湿度などの条件にさらされたりすると、ゼラチンカプセルは架橋を起こし、カプセルが水に溶けなくなり、in vitro 溶解結果が低下します。Wecapsでは、空のゼラチンカプセルとハードゼラチンカプセルの架橋が溶解に与える影響と対策についてご紹介します。

ゼラチン架橋の原理と理由

ゼラチンは動物の骨や皮から得られ、4.1%のリジンと8.5%のアルギニンが含まれています。ゼラチン分子の反応性は、含まれるアミノ酸に由来し、リジンは架橋反応の重要な要因です。カプセルシェルと内容物との間の水分交換によりカプセルシェルが脆くなり、内容物とカプセルシェル、カプセルシェルと外部環境との間の化学反応によりカプセルシェルの架橋が起こる可能性があります。

最も強力で一般的なタイプの架橋は、ゲルのリジン分岐上のアミン基と別の分子上の同様のアミン基との間の共有結合の形成です。この反応は通常、ホルムアルデヒドやグルタル酸などの少量の反応性アルデヒドによって触媒されます。アルデヒド、グリオキサール、分解糖が一般的な触媒です。この反応は不可逆です。

カプセルシェルを溶解する場合、他の結合の破壊が伴います。たとえば、酵素加水分解はタンパク質のペプチド結合を破壊します。リジンの側鎖にコハク酸基を加えると、ゼラチンの架橋反応が軽減または防止される可能性が提案されています。このタイプの架橋反応を軽減する別の方法は、2 つのゲル分子内の 2 つの遊離カルボキシル基と 3 価金属イオンとの錯体形成反応です。

空のハードゼラチンカプセルの架橋の一般的な原因

1.保管中、API、補助材料、包装材料、および分解生成物にはアルデヒドが含まれます。

2.湿度の高い場所に保管してください。

3.架橋反応を促進する物質が出現する。

4.トウモロコシデンプンに含まれる安定剤（シクロヘキサメチレンテトラミン）が分解してアンモニアとホルムアルデヒドを生成します。

5.アルデヒド官能基（フルフラール）を含む人造繊維ボトル。

6. 自動的に酸化されてアルデヒドを形成するポリエチレングリコール。

7.紫外線、特に高温多湿の条件下では、

8. 熱エネルギーはアルデヒドの形成を触媒します。

架橋によって起こる現象

架橋により、カプセル シェルの両側にフィルムが形成されます。この透明なフィルムは水に溶けないタンパク質で、カプセルの内容物がゆっくりと溶解したり、不溶性になったりします。カプセル シェルの架橋現象の 1 つは溶解時に発生します。フィルムまたはゲル状の塊が観察されます。

カプセル皮膜が架橋されると、架橋の原因物質を除去しても架橋は解除されず、液状内容物の入ったカプセルは継ぎ目から破裂し、内容物が早く放出されます。カプセル皮膜の種類や、同じカプセルでも位置によって架橋度が異なるため、溶出差が大きくなります。

非ゼラチンカプセルではカプセル殻の架橋反応は起こらないため、変性コーンスターチ、ジャガイモデンプン、エンドウ豆デンプン、ヒプロメロースなどの変性セルロースも薬用カプセル殻の製造に使用できますが、これらのカプセル殻はゼラチンカプセル殻よりも溶解時間が若干長くなります。

ゼラチンカプセルの架橋と製剤の溶解

カプセル殻の架橋度合いによって、カプセル殻の架橋は中程度の架橋と深い架橋に分けられます。この研究では、中程度の架橋と深い架橋のあるカプセル殻と架橋のないカプセル殻に同じ内容物を充填し、生体内と生体外での放出を比較しました。中程度に架橋されたカプセル殻は水と人工胃液で溶解しても要求を満たすことができませんが、酵素を加えた人工胃液では要求を満たすことができます。深く架橋されたカプセル殻は水と人工胃液で溶解しても要求を満たすことができません。人工胃液でも溶解が要求を満たしていません。生体内研究では、中程度に架橋されたカプセルは非架橋カプセルと生物学的に同等ですが、深く架橋されたカプセルと非架橋カプセルは生物学的に同等ではありません。したがって、架橋のためにゼラチンカプセルの水または他の媒体への溶解が要件を満たさない場合は、in vitro 溶解比較のために媒体に酵素を添加することができます。

USP では、ゼラチンカプセルまたはゼラチンコーティング錠について、溶解速度が要求を満たさない場合、溶解媒体に酵素を追加した後に再テストする必要があると規定されています。各溶解媒体の具体的な調製方法については、各モノグラフを参照してください。溶解媒体が水の場合、または溶解媒体の pH 値が 6.8 未満の場合は、純粋なペプシンを追加できますが、1000 ml あたり 750,000 活性単位以下です。溶解媒体の pH 値が 6.8 を超える場合は、トリプシンを追加できますが、1000 ml あたり 1750 活性単位以下です。ただし、研究によると、ペプシンは pH 4.0 未満で良好な活性を示し、pH 値が 5.5 を超えるとほとんど活性がないことが示されています。したがって、pH が 4.0〜6.8 の場合は、パパインとブロメラインを選択できます。パパインは、パパイヤの葉と緑色の果実のラテックスから分離されたプロテアーゼです。ほぼ完全に水に溶けます。パパインの最適pHは4.0～7.0です。ブロメラインはパイナップル科に含まれるタンパク質分解酵素の総称です。パイナップルから抽出したブロメラインが広く商業的に使用されています。水に溶けやすく、最適pHは4.5～7.5程度です。

カプセルに界面活性剤が含まれている場合、界面活性剤がカプセル殻と反応してカプセルの崩壊と溶解を妨げ、溶解媒体に添加された酵素を不活性化する可能性もあります。この場合、前処理、つまり酵素と界面活性剤の段階的添加を採用することができます。まず、架橋カプセル殻をいくつかの酵素を含む溶解媒体で溶解し（通常15分以内）、次に界面活性剤を含む溶解媒体を添加して薬物の溶解を改善します。

ゼラチン含有剤形の溶解プロセスでは、ゼラチンの架橋があるかどうかを評価および判断する必要があります。溶解媒体に酵素を添加する場合は、一般的な検証パラメータ（フィルター、シンカー、脱気、特異性、直線性、正確性、精度など）に加えて、酵素の選択と活性の識別も評価する必要があります。前処理が必要かどうか、前処理方法（酵素の選択、前処理溶解媒体の量、前処理時間など）など。